柳叶刀的中国声音——急性冠脉综合征“终极双抗”答案揭晓 ULTIMATE DAPT研究结果发布
发布时间: 2024-04-15 访问次数: 10
纳入大量中国患者的ULTIMATE DAPT研究表明，大多数ACS患者在PCI治疗后第1个月可安全停用阿司匹林，使用替格瑞洛单药治疗出血风险能大幅降低，而未增加血栓风险。
图1 ACC 2024公布ULTIMATE DAPT研究现场
ULTIMATE-DAPT是一项由研究者发起的前瞻性、多中心、随机、对照试验，旨在确定在接受血管内超声显像（IVUS）或血管造影术指导的药物洗脱支架（DES）置入术的ACS患者中替格瑞洛单药治疗 vs. 替格瑞洛联合阿司匹林相比，能否降低临床相关出血风险，且不增加PCI后1-12个月发生主要不良心脑血管事件（MACCE）的风险。
这项研究纳入3505例血管造影证实符合DES置入条件的ACS患者，以1:1的比例随机分配至IVUS或血管造影指导组（第一次随机化）。所有入选患者在PCI后将完成1个月阿司匹林加替格瑞洛DAPT疗程，其中30天内无MACCE或大出血[≥出血学术研究联合会（BARC）3b]的患者将以1:1比例随机分入替格瑞洛+安慰剂[替格瑞洛单药抗血小板治疗（SAPT）]组或替格瑞洛加阿司匹林（DAPT）组，延长治疗11个月（第二次随机化）（见图2）。
图2：ULTIMATE DAPT研究设计
这项研究主要优效性终点是临床相关出血，定义为BARC 2、3或5型出血，而主要非劣效性终点是MACCE，定义为第二个随机人群中1-12个月发生的心脏性死亡、心肌梗死、缺血性卒中、明确的支架内血栓形成或临床驱动的靶血管血运重建的复合终点。
研究结果显示，替格瑞洛SAPT组和DAPT组各自纳入了1700例患者，其中中国人群分别占1476例和1519例，共2995例（占88.1%）。12个月的随访率高达>99.9%，最终在替格瑞洛SAPT组和DAPT组分别有1696例和1699例患者纳入了符合方案（PP）分析，表明大部分患者依从性良好，完成了预定的研究计划。
在主要优效性终点方面，意向性（ITT）分析显示DAPT组有78例（4.6%）发生临床相关出血事件，而替格瑞洛SAPT组仅35例（2.1%），即替格瑞洛SAPT组相较DAPT组降低了55%的临床相关出血风险（HR 0.45，95%CI 0.30-0.66，P<0.0001）（图3），而PP分析也得到了类似的结果。而且替格瑞洛SAPT组相较DAPT组大出血事件（BARC3或5型）发生率也有所降低（0.7% vs 1.7%，HR 0.39，95%CI 0.19-0.79，P=0.0087），相当于每治疗48例患者可预防1例临床相关出血事件以及每治疗100例患者可预防1例大出血事件。此外在不同的亚组中（比如年龄、性别、种族、有无糖尿病、BMI、肾功能等），替格瑞洛单药抗血小板治疗降低临床相关出血风险的获益均无显著性差异。
图3：ULTIMATE DAPT研究的主要优效终点和主要非劣效终点分析
在主要非劣效性终点方面，ITT分析显示DAPT组有63例（3.7%）发生MACCE，而替格瑞洛SAPT组有61例（3.6%），两组MACCE发生率无显著差异（3.6% vs 3.7%，HR 0.98，95%CI 0.69-1.39，P=0.89）（图3），PP分析也得到了类似的结果。
需要强调的是，研究设计将呼吸困难作为关键次要终点之一，在这个随访过程中替格瑞洛SAPT组因药物相关呼吸困难而需要将替格瑞洛减量至60mg Bid或转换为氯吡格雷的患者分别只有12例（0.7%）和22例（1.3%），而在DAPT组则分别为16例（0.9%）和19例（1.1%）。在ULTIMATE-DAPT研究中替格瑞洛引起的呼吸困难较低，该结果和既往的大型RCT PlATO研究（2.2%与药物相关）以及在中国患者中开展的大型注册研究大禹研究（3.4%）及应龙研究（3.6%）的极低呼吸困难发生率结果一致。此外，腔内影像学技术的使用也能进一步提高1个月后替格瑞洛SAPT的安全性，从IVUS-ACS研究的第一次随机化亚组结果可以看出，在ACS进行PCI治疗的过程中，使用IVUS比血管造影指导更能降低缺血事件发生率。
作为全球多中心且纳入大量中国患者的随机对照临床研究-ULTIMATE DAPT研究，为ACS患者PCI术后进一步缩短DAPT疗程（1个月）提供一个切实可行的临床实践方案。
该研究以中国人群为主要研究对象，研究结论势必将更加贴合中国临床实践，对中国人群的诊疗具有更好的指导意义。此外该研究随访率极高，而且入选人群对治疗依从性极高，大部分人群都按照初始分组完成了整个随访期的治疗，也侧面表明替格瑞洛DAPT和SAPT组均具有良好的耐受性。而且该研究在结果分析以ITT分析为基础之上，结合PP分析的统计方法，两种统计分析方法均得到了一致的研究结论，避免了潜在的因患者出组及统计分析导致的偏倚，为研究结果的可信性带来了更大的保障。
在主要终点以外，UTLIMATE DAPT研究也有一些额外的启示。既往有部分临床医生顾虑替格瑞洛可能引发呼吸困难等不良反应，但是此项研究表明在中国人群中因呼吸困难需要减量甚至换药的比例是极低的，大部分中国患者都能够很好地耐受替格瑞洛治疗。真实世界的临床实践中应当避免这种“反安慰剂效应”，既往PLATO研究明确证实替格瑞洛治疗12个月能够降低包括心血管死亡、MACE事件在内的缺血事件。
该研究仍然存在一些局限，比如并未评估ACS术后更短时间（<1个月）DAPT，即更早启动替格瑞洛SAPT的安全性，尽管这部分的探索由前不久发表的T-PASS研究已证实该结论，但由于其为开放标签并非RCT，期待未来进一步由RCT进行证实。
总结
ULTIMATE DAPT研究证实ACS患者PCI术后DAPT缩短至1个月进行替格瑞洛单药治疗安全有效，为此提供了高级别证据支持，有望改写国际诊疗指南，为世界ACS患者管理注入强有力的中国声音！
——来源于《医学界》
常州大学医疗保健中心