面对一些棘手、难攻克的疾病时，从已经相对成熟的疾病治疗领域“借”靶点、“借”药物，成为科学家们的惯用伎俩。

美国西奈山伊坎医学院的James W. Murrough团队就在炎症性皮肤病的治疗药物里，找到了一个有潜力管理抑郁症的对策。论文于近日发表在Molecular Psychiatry杂志上。

他们通过对比抑郁症与不同炎症性皮肤病的血液蛋白质组学特征，发现抑郁症患者的免疫模式与特应性皮炎高度重叠，均存在显著的Th2型免疫反应。

研究进一步表明，用于治疗重度特应性皮炎的度普利尤单抗能够纠正抑郁症相关的异常蛋白模式，且在小鼠模型中能够预防抑郁行为的出现，提示Th2型免疫反应相关通路及其关键信号分子IL-4是抑郁症的一个治疗靶点。

既往研究表明，抑郁症的发病机制涉及炎症反应，约20%-30%的抑郁症患者表现出外周血低度炎症特征，包括IL-6、TNF-α、CRP等炎症标志物升高，以及T细胞、单核细胞等免疫细胞亚群的改变。

抑郁症与炎症的关联虽然证据很多，但一直停留在“抗炎可能有帮助”的模糊层面，未能转化为具体的治疗策略。英夫利西单抗是少数完成验证的生物制剂，仅在炎症水平较高的抑郁症亚组中显示出一定疗效。

相比之下，炎性皮肤病领域已有成熟的靶向药物，机制清晰，哪些通路致病、用什么药阻断，纷纷被验证。

于是，研究团队想到，能不能从炎性皮肤病领域“借”药。

既然要借，首先要回答的便是两者之间是否存在共同点，即共享的系统性免疫特征。

他们纳入25名抑郁症患者、30名特应性皮炎患者、21名银屑病患者及32名健康对照，利用Olink蛋白组学平台检测血清中353种与炎症、神经炎症及心血管相关的蛋白。在控制年龄、性别、体重指数等混杂因素后，三组患者呈现出各自独特的血液蛋白谱，但也存在明确交集。抑郁症患者共有77种蛋白表达异常，其中与特应性皮炎共享23种上调蛋白，与银屑病共享21种上调蛋白。

令研究者们在意的是，在抑郁症的“共享”蛋白质中，竟然有Th2细胞活化相关的趋化因子CCL13和CCL17。

Th2细胞是CD4⁺辅助T细胞的一个功能性亚群，其主要效应因子为IL-4、IL-13等细胞因子；IL-4和IL-13作用于成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞等组织细胞后，会上调CCL13、CCL17等趋化因子的表达与分泌。而Th2细胞应答过度活化，正是特应性皮炎发病的核心驱动因素。

通路富集分析进一步验证了这个结论，表明抑郁症与特应性皮炎“共享”Th2细胞过度活化这一免疫特性。相比之下，银屑病的核心驱动因素为Th17细胞过度活化，而抑郁症并未呈现该特征。

另外，研究者们也全面揭示了抑郁症独特的免疫异常谱，涉及T细胞活化、凋亡调控以及神经发育相关分子。此外，多项与血管炎症及动脉粥样硬化相关的蛋白在抑郁症中特异性升高，这为其与心血管疾病的高共病率提供了潜在的分子解释。

既然抑郁症与特应性皮炎的系统性免疫特征这么“合拍”，尤其是共享Th2细胞过度活化这一关键炎症特征，那么是否可以把对付特应性皮炎的办法用在抑郁症身上？

研究者们利用特应性皮炎临床试验中多个药物干预前后的皮肤转录组数据，结合计算机模拟分析，评估这些药物对抑郁症特征蛋白的改善幅度。

从计算机模拟的分析结果来看，度普利尤单抗的效果尤为突出，是单时间点改善幅度最高的药物。这是一种抗IL-4受体（IL-4R）抗体，可以通过阻断IL-4这一信号来抑制Th2细胞活化的下游通路。

除Th2细胞活化相关的趋化因子CCL13、CCL17显著下降外，分析结果还显示，T细胞活化标志物、Th17细胞活化相关蛋白、负性免疫调节分子以及血管神经发育相关因子也在度普利尤单抗治疗后呈现不同程度下调。这一分析从分子层面证实，度普利尤单抗不仅能治住“脱缰”的Th2细胞，还可通过级联效应影响更广泛的炎症网络。

有了这一发现作为保障，研究者们进一步在慢性社交挫败应激（CSDS）小鼠模型中，验证IL-4R阻断是否能改善应激诱导的抑郁行为。

他们每日在应激暴露前，给小鼠腹腔注射抗IL-4R抗体，持续10天。结果观察到，在经历同样强度的慢性应激后，接受抗IL-4R抗体治疗的小鼠社交回避行为显著减轻，且出现社交回避行为的小鼠数量远少于未接受干预的对照组。而对于没有应激暴露的小鼠来说，接受抗IL-4R抗体治疗对其社交行为没有任何影响。

总的来说，这项研究发现抑郁症与Th2型皮炎的系统性免疫特征高度重叠，并借用后者已验证的靶点IL-4R，在计算机模拟和动物模型中验证了该靶点在抑郁症中的可行性。

需要注意的是，该研究结论并非抑郁症与特应性皮炎疾病本质相通，而是强调两者存在可干预的共享炎症通路，可以从中借用成熟的靶点信息和治疗策略。比如度普利尤单抗的安全性已被证明，未来可在临床试验中验证其对存在Th2活化特征的抑郁症患者的疗效。

参考文献：

[1]He, H., Cathomas, F., Parise, L.F. et al. Major depressive disorder shares systemic immune signatures and potential therapeutic targets with inflammatory skin diseases. Mol Psychiatry (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03383-5

                                                                                                                                                             —来源于《奇点神思》

                                                                                                                                                                常州大学医疗保健中心