以恩格列净为代表的钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已经在糖尿病治疗领域有了出色的发挥，但奇怪的是，SGLT2i对心衰也有明显的治疗效果。有研究发现，SGLT2i能显著降低心衰死亡率，且在非糖尿病患者中同样显著。

此事怪就怪在，心脏并不表达SGLT2转运蛋白，在SGLT2敲除的小鼠中SGLT2i依旧能够起到改善心脏功能的作用。

到底是什么神秘靶点在起效？

今日，《科学》杂志发表了来自宾夕法尼亚大学科研团队的论文，研究者们首次发现，SGLT2i能以生理浓度直接结合并变构激活心肌细胞中辅酶A（CoA）合成的限速酶——泛酸激酶1（PANK1），激活CoA合成并重塑心脏燃料利用与代谢，直接改善心衰心肌细胞的收缩与舒张功能。这不仅诠释了SGLT2i快速显效的原因，也为心衰治疗开辟了全新的代谢通路。

研究者利用人室间隔心肌组织构建了离体人类心肌块灌流模型，分析发现添加临床血药浓度恩格列净后，可显著增加衰竭心肌对代谢燃料的摄取和进入三羧酸循环的比例，最终表现为心肌内ATP水平上升、AMP下降，显著提升了心肌能量电荷，直接挽救了心衰心肌的能量匮乏表现。

代谢组学分析发现，恩格列净治疗后，合成CoA的原料泛酸（B5）被消耗2倍以上，其产物与原料比值显著升高。

CoA是细胞能量供给的核心物质，心衰心肌中游离CoA及各种酰基CoA往往严重不足。研究者通过示踪实验确认，恩格列净使心肌对泛酸的摄取增加，并显著促进了其向乙酰CoA的转化。

研究者分析发现，恩格列净显著提高了细胞中泛酸激酶1（PANK1）的热稳定性和结合能力。恩格列净与PANK1结合后，促使松散的PANK1二聚体收缩，折叠成更为紧凑的V形构象。这种变构激活极大地提高了酶催化活性，半最大效应浓度（EC₅₀）仅有13 nM，远低于临床血浆浓度。达格列净和卡格列净也有同样的作用，说明是SGLT2i类药物的通用机制。

进一步分析显示，SGLT2i结合于PANK1内部的一个变构口袋，关键激活位点为T203。

通过成人心衰患者的心肌细胞进行实验发现，恩格列净能够使衰竭心肌细胞的缩短分数和收缩峰值高度大幅提升，同时舒张速度显著增加。心肌舒张是高度耗能的过程，恩格列净对舒张的改善，直接对应了其对心肌细胞ATP和能量供给的恢复。

研究者指出，SGLT2i通过直接结合并变构激活PANK1作用于心脏，挽救其能量耗竭状态，这也合理解释了为何SGLT2i能在用药后短短数天内迅速显现临床获益。未来，可以开发选择性PANK1激活剂，既保留SGLT2i的心肌保护作用，又规避尿糖相关的不良反应，实现精准治疗。

参考资料：

[1]Forelli N, Thome T, Eaton DM, et al. SGLT2 inhibitors activate pantothenate kinase in the human heart. Science. 2026;393(6814):aeh4856. doi:10.1126/science.aeh4856

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